據(jù)中華內(nèi)分泌代謝雜志，糖尿病和骨質(zhì)疏松是2種常見(jiàn)的代謝紊亂疾病，患病率均逐年升高。糖尿病和骨質(zhì)疏松的關(guān)系復(fù)雜，很多研究表明2型糖尿病和骨折有相關(guān)性。在2型糖尿病患者巾，骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，且很多患者并不伴隨骨密度的下降。

　　本文將就糖代謝影響骨質(zhì)疏松的相關(guān)機(jī)制作一綜述，對(duì)糖尿病與骨質(zhì)疏松的關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，為糖尿病性骨質(zhì)疏松的診斷和治療提供理論支持和可行方案。

　　一、糖尿病患者骨折患病率與骨礦物質(zhì)密度改變

　　糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加已被許多研究證實(shí)。1型糖尿病患者骨量減少和骨質(zhì)疏松的患病率高達(dá)48% - 72%。絕經(jīng)前1型糖尿病女性患者的骨折發(fā)生率也較年齡校正對(duì)照組人群明顯增高（37%對(duì)24%），并伴有足跟、前臂骨密度顯著下降（49%對(duì)31%，OR=3. 0）。

　　在2型糖尿病患者中，血糖控制較差者骨折風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病患者及血糖控制良好者增高47%~62%。其股骨頸、脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群分別增加2.1倍和3.1倍。一項(xiàng)meta分析結(jié)果提示，不論1型還是2型糖尿病患者其髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)較正常人明顯升高。由此可見(jiàn)，與普通人群相比，不論1型還是2型糖尿病患者其骨質(zhì)疏松的患病率和骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性均顯著增加。

　　骨折風(fēng)險(xiǎn)隨骨礦物質(zhì)密度的下降而增加。約1/2 - 2/3的糖尿病患者伴有骨密度降低，其中有近1／3的患者可以診斷為骨質(zhì)疏松。2/3的1型糖尿病患者處于骨重吸收優(yōu)勢(shì)的骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，導(dǎo)致骨形成與骨吸收平衡失調(diào)從而解釋了由于骨密度降低引起的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。

　　但關(guān)于2型糖尿病患者的骨密度改變目前仍存有爭(zhēng)議。不少研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有時(shí)并不伴隨骨密度的下降，有研究數(shù)據(jù)結(jié)果甚至提示其骨密度水平高于正常對(duì)照人群。Mendez等發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者巾發(fā)病率較高的肥胖因素對(duì)骨密度存在積極影響，但在另一些研究中也指出2型糖尿病患者與非糖尿病患者髖部骨密度的差異獨(dú)立于體重指數(shù)因素。

　　婦女骨質(zhì)疏松癥縱向研究(GLOW)在2011年將肥胖列為骨折的一項(xiàng)危險(xiǎn)因子。Melton等通過(guò)定量計(jì)算體層攝影(OCT)對(duì)49例糖尿病患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，盡管糖尿病患者的骨密度顯著高于對(duì)照組，但這種增高主要集中在小梁骨部位，皮質(zhì)骨無(wú)改變。

　　雖然糖尿病患者組檢洲的骨強(qiáng)度高于對(duì)照組，由于體重增加，兩者的強(qiáng)度負(fù)荷比無(wú)差異，因此糖尿病患者并不能從增高的骨密度中獲益更多。所以部分2型糖尿病患者獨(dú)立于骨密度的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加或許是由一些無(wú)法被雙能x線吸收測(cè)量法( DXA)捕獲到的骨結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致。

　　有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者遠(yuǎn)端脛?wù)佟锕堑男×汗枪敲芏群吭龈叩耐瑫r(shí)伴有橈骨骨皮質(zhì)多孔性的增高，提示2型糖尿病患者骨皮質(zhì)質(zhì)量( conical honequality)受損對(duì)糖尿病骨折風(fēng)險(xiǎn)存在影響。

　　二、糖尿病患者的骨轉(zhuǎn)換

　　骨轉(zhuǎn)換指成骨細(xì)胞新骨形成與破骨細(xì)胞骨吸收的骨代謝活動(dòng)，骨細(xì)胞分泌多種骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物，包括骨鈣素、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)、骨保護(hù)素(OPG)、1型前膠原氨基末端肽( PINP)、I型膠原N末端肽(NTX)、T型膠原C末端肽(CTX)和NF-KB受體活化因子配體(RANKL)等。

　　1型糖尿病患者骨鈣素水平下降近4倍，且與HhA1c呈負(fù)相關(guān)，血糖控制較差的1型糖尿病患者較血糖控制理想者骨脆性更明顯，提示高血糖對(duì)骨形成存在損傷作用。在2型糖尿病患者巾同樣觀察到骨鈣素與硬化素顯著下降，這些生物標(biāo)志物的異常提示，不論1型還是2型糖尿病患者均處于低骨轉(zhuǎn)換率狀態(tài)，從而導(dǎo)致骨礦物質(zhì)丟失。

　　三、糖尿病性骨質(zhì)疏松的可能機(jī)制

　　糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)生由多因素綜合影響造成，除了性別、年齡、體重、種族、營(yíng)養(yǎng)狀況等外，還與骨代謝調(diào)節(jié)因素及骨礦物質(zhì)代謝有關(guān)，糖尿病可通過(guò)多種機(jī)制途徑影響骨代謝( 圖1)。

       1.高血糖對(duì)成骨細(xì)胞的影響：研究發(fā)現(xiàn)高濃度葡萄糖(12mmol/L甚至24 mmol/L)能夠改變成骨細(xì)胞的生物礦化進(jìn)程并增強(qiáng)礦化作用，增加RANKL、骨涎蛋白以及轉(zhuǎn)錄受體Runx2mRNA表達(dá)，降低OPG mRNA表達(dá)，從而降低礦物質(zhì)量。

　　同時(shí)由于高糖導(dǎo)致的高滲透壓環(huán)境，使得成骨細(xì)胞中TLR-2、-3、-4和-9過(guò)度表達(dá)，從而影響成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞分化、成熟及其功能調(diào)控。而上述高糖環(huán)境對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生一系列影響，zui終會(huì)導(dǎo)致對(duì)骨骼礦化起關(guān)鍵作用的血清骨鈣素水平降低。

　　zui近有研究發(fā)現(xiàn)，血清骨鈣素水平與2型糖尿病患者的糖代謝狀態(tài)存在關(guān)聯(lián)，該研究通過(guò)對(duì)66例2型糖尿病患者的血清骨鈣素、羧化不全骨鈣素及糖代謝各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，骨鈣素是HbA1c獨(dú)立相關(guān)因子，且與糖代謝紊亂加劇密切相關(guān)。由此可見(jiàn)，2型糖尿病患者較低水平的骨鈣素可能反映了成骨細(xì)胞的活性下降。

　　不同濃度葡萄糖水平對(duì)成骨細(xì)胞的作用存在差異。逐漸升高的葡萄糖濃度對(duì)MG63成骨細(xì)胞增殖呈先促進(jìn)后抑制的作用。當(dāng)葡萄糖濃度從11.1升高至33.3mmol/L時(shí)，其誘導(dǎo)MC3T3-E1成骨細(xì)胞凋亡的作用越明顯，且隨培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，MC3T3-E1成骨細(xì)胞凋亡也顯著增加，高濃度葡萄糖可呈濃度、時(shí)間依賴性誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡，提示高糖環(huán)境對(duì)成骨細(xì)胞有毒性作用。

　　高濃度葡萄糖不僅增強(qiáng)成骨細(xì)胞凋亡，同時(shí)還會(huì)抑制其分化成熟。李裕明等通過(guò)對(duì)大鼠脛骨和股骨中分離骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞( BMSC)給予不同濃度葡萄糖和胰島素誘導(dǎo)分化過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，隨著葡萄糖濃度增加，成骨細(xì)胞標(biāo)記物堿性磷酸酶、骨鈣素及成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Runx2的mRNA表達(dá)均降低，成骨細(xì)胞分化逐漸減少，提示葡萄糖呈劑量依賴性地抑制BMSC向成骨細(xì)胞分化。

　　高糖不僅通過(guò)直接作用影響成骨細(xì)胞的凋亡和分化，同時(shí)也能通過(guò)調(diào)控PPARy的表達(dá)間接影響成骨細(xì)胞活性。PPARy足核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，同時(shí)也是脂肪因子重要轉(zhuǎn)錄因子。慢性長(zhǎng)期高血糖使PPAHy表達(dá)增加，其對(duì)成骨細(xì)胞存在抑制作用。

　　國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)攜帶Osf2/Chfa1-a轉(zhuǎn)錄因子的原始成骨細(xì)胞進(jìn)行PPARy轉(zhuǎn)染及噻唑烷二酮類(lèi)藥物(TZDs)激活，能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂肪聚積，同時(shí)抑制Osf2／Cbfal-a和αl(I)前膠原蛋白表達(dá)及骨鈣素合成，從而阻滯其礦化，提示高濃度葡萄糖可通過(guò)增強(qiáng)PPARy表達(dá)。抑制Osf2/Chfal-a和成骨樣生物合成。

　　2高血糖對(duì)破骨細(xì)胞的影響：破骨細(xì)胞由造血干細(xì)胞通過(guò)RAhKL、OPG等經(jīng)成骨細(xì)胞調(diào)節(jié)分化而來(lái)。葡萄糖作為其原始能量來(lái)源能夠刺激破骨細(xì)胞。Williams等發(fā)現(xiàn)，破骨細(xì)胞的存活依賴于至少100 umol/L的葡萄糖濃度，而骨吸收作用則至少需要0.5 mmol／L,7- 25 mmol/L的葡萄糖濃度能夠維持zui大化的骨吸收活動(dòng)。

　　由此可見(jiàn)，破骨細(xì)胞的骨吸收作用具有葡萄糖濃度依賴特性。由于正常生理血糖在3 -8 mmol/L,在此范圍內(nèi)血糖濃度對(duì)破骨細(xì)胞的骨吸收具有直接影響作用，同時(shí)也說(shuō)明高血糖情況下存在快速骨量丟失的情況。

　　3胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-I）對(duì)骨代謝的影響：IGF-I能夠促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，作用于骨原細(xì)胞可刺激DNA合成，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化并增強(qiáng)其活性，同時(shí)調(diào)節(jié)骨吸收，抑制骨膠原降解，是骨骼細(xì)胞分泌的重要生長(zhǎng)因子。IGF-I刺激成骨細(xì)胞樣細(xì)胞的增殖作用現(xiàn)已明確。

　　Fang等還發(fā)現(xiàn)，單純高糖培養(yǎng)下的成骨細(xì)胞鈣吸收明顯下降，而在IGF- I組其礦化與增殖與正常濃度葡萄糖組相同，且能下淵由于高糖引起的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體( CLUT)-1過(guò)度表達(dá)，其對(duì)成骨細(xì)胞的礦化具有積極促進(jìn)作用。因此，糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖可抑制IGF-I的合成與釋放，從而減弱IGF-I的成骨作用。

　　4．胰島素對(duì)骨代謝的影響：胰島素通過(guò)骨細(xì)胞表面的胰島素受體發(fā)揮成骨怍用，并且能促進(jìn)骨膠原組織合成。耱尿病造成胰島素缺乏或胰島素抵抗可導(dǎo)致成骨細(xì)胞作用障礙和骨基質(zhì)含量減少，并影響骨鈣素的合成。

　　由于胰島素不足影響成骨細(xì)胞對(duì)膠原的合成，可以加速膠原組織代謝，從而增強(qiáng)破骨細(xì)胞的骨吸收作用，同時(shí)胰島索缺乏時(shí)抑制了成骨細(xì)胞合成骨鈣素，因而使骨吸收大于骨形成，zui終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的形成。研究發(fā)現(xiàn)相同濃度葡萄糖培養(yǎng)基中加入胰島素干預(yù)后，成骨細(xì)胞數(shù)量明顯增加，提示胰島素可促進(jìn)BMSC向成骨細(xì)胞分化，并改善高糖對(duì)BMSC向成骨細(xì)胞分化的抑制作用。

　　胰島素促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的機(jī)制可能通過(guò)：(1)激活I(lǐng)GF-I和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的釋放，前者通過(guò)MAPK途徑上調(diào)MC3T3-EI細(xì)胞的Runx2表達(dá)，啟動(dòng)未分化的問(wèn)充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。

　　MAPK信號(hào)通路中p44/42、p38及JNK通路均參與成骨細(xì)胞分化、增殖和骨代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，p44/42 MAPK磷酸化程度隨著胰島素濃度的升高而增大，提示胰島素是通過(guò)受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的MAPK途徑對(duì)成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)進(jìn)行調(diào)節(jié)；(2)胰島素可通過(guò)GLUT-4增加葡萄糖利用，促進(jìn)糖代謝，從而減弱由葡萄糖引起的細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)高糖對(duì)成骨細(xì)胞分化的抑制作用。

　　5．晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)對(duì)骨骼的影響：高糖導(dǎo)致大量AGEs在各器官組織包括骨基質(zhì)中生成，大量ACEs在骨組織中積聚引起間質(zhì)干細(xì)胞凋亡，阻止其分化成脂肪組織、軟骨和骨，引起成骨作用明顯降低。

　　Dong等通過(guò)自體熒光強(qiáng)度測(cè)定成功檢測(cè)了骨骼標(biāo)本中積聚的AGEs，同時(shí)發(fā)現(xiàn)當(dāng)AGEs的熒光強(qiáng)度超過(guò)80(青年)或125（老年）時(shí)，骨表面的吸收小孔密度即顯著增高，提示破骨細(xì)胞的骨吸收活動(dòng)受到ACEs濃度的影響。

　　糖尿病患者體內(nèi)骨蛋白被糖化修飾，它影響骨重建的兩個(gè)過(guò)程，即破骨細(xì)胞的骨吸收和成骨細(xì)胞的骨形成。除此之外AGEs與其受體相互作用，通過(guò)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞核因子途徑使多種炎癥因子包括白細(xì)胞介素( IL)-1、IL-6、TNF、細(xì)胞間黏附分子和血管細(xì)胞黏附分子1表達(dá)增加，改變骨膠原蛋白生理功能，促進(jìn)破骨細(xì)胞前體成熟，刺激破骨細(xì)胞聚集，并抑制其凋亡，提高破骨細(xì)胞的活勝．加速骨的吸收，進(jìn)而導(dǎo)致骨重建過(guò)程紊亂．對(duì)骨質(zhì)疏松發(fā)展起重要作用。

　　6．糖尿病并發(fā)癥對(duì)骨骼的影響：絕大多數(shù)糖尿病患者在長(zhǎng)期向糖控制不理想的情況下會(huì)出現(xiàn)糖尿病血管并發(fā)癥，對(duì)骨骼代謝同樣存在不利影響。糖尿病腎病繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)可導(dǎo)致骨鈣動(dòng)員增加，增加骨量丟失。

　　由于腎功能不全導(dǎo)致1 -α羥化酶活性降低造成l，25羥維生素D3合成減少，進(jìn)一步導(dǎo)致鈣吸收障礙，從而影響骨礦化過(guò)程，引起骨質(zhì)疏松。當(dāng)合并外周血管病變時(shí)，由于微循環(huán)障礙，毛細(xì)血管通透性增加，周?chē)啄ぴ龊駨亩绊懝趋乐亟ǎ煌瑫r(shí)影響骨骼的血管分布造成骨組織供血不足，引起骨代謝異常。

　　研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者腰椎、髖部各部位骨密度隨下肢血管病變嚴(yán)重程度的加劇而下降。糖尿病神經(jīng)病變則通過(guò)影響局部組織的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，加重骨量丟失，導(dǎo)致精尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)生。

　　四、降糖藥物對(duì)骨質(zhì)疏松的影響

　　高血糖可通過(guò)對(duì)PPARy表達(dá)調(diào)控間接影響骨細(xì)胞的成熟分化。隨著臨床數(shù)據(jù)的積累，人們逐漸發(fā)現(xiàn)TZDs可造成糖尿病患者骨量丟失及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其在糖尿病女性患者中。數(shù)據(jù)顯示，在老年絕經(jīng)后女性中，服用TZDs患者骨量較未服用者以每年0.61%的速率丟失，并伴有血清骨鈣素水平下降。

　　給予羅格列酮治療的小鼠在8周時(shí)出現(xiàn)骨密度、骨量明顯下降以及骨骼微結(jié)構(gòu)的改變。這些數(shù)據(jù)提示，TZDs藥物影響2型糖尿病患者的骨形成。關(guān)于TZDs對(duì)骨代謝的負(fù)調(diào)節(jié)作用機(jī)制目前尚未*明確。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TZDs通過(guò)降低Wnt、TGF-β/RMP和IGF-1信號(hào)通路活性抑制骨的合成代謝信號(hào)，并誘導(dǎo)RANKL生成，促進(jìn)破骨細(xì)胞發(fā)展。

　　同時(shí)還能通過(guò)抑制間質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，誘導(dǎo)其向脂肪細(xì)胞分化，zui終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。在國(guó)內(nèi)應(yīng)用zui廣泛的磺脲類(lèi)藥物對(duì)糖尿病患者骨量也存在影響。

　　UK-DPRD數(shù)據(jù)顯示，服用磺脲類(lèi)藥物患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。這類(lèi)藥物可能是通過(guò)增加cAMP干擾磷酸酯酶催化劑的降解，競(jìng)爭(zhēng)性抑制酶的活性，增加鈣鹽丟失。zui近國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，磺脲婁藥物可使MC3T3 E1細(xì)胞存活率降低，自噬和凋亡標(biāo)志蛋白表達(dá)增加，提示中、高濃度的磺脲類(lèi)藥物可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞發(fā)生白噬和凋亡，降低成骨細(xì)胞分化功能。

　　五、其他因素

　　糖尿病患者由于高滲性利尿，可造成鈣、磷大量丟失，同時(shí)阻礙腎小管對(duì)鈣、磷、鎂的重吸收，導(dǎo)致血清鈣、磷濃度降低，促進(jìn)甲狀旁腺素分泌，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。此外糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)。

　　一項(xiàng)來(lái)自于美國(guó)糖尿病心臟研究的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)6個(gè)骨形態(tài)發(fā)生蛋白7單核苷酸多態(tài)性與骨礦化存在負(fù)相關(guān)性。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)：甲狀旁腺素BST Bl位點(diǎn)與維生素D受體基因多態(tài)聯(lián)合后，基因型組問(wèn)骨密度差異進(jìn)一步擴(kuò)大，同時(shí)具有2個(gè)易感基因的糖尿病患者并發(fā)骨量減少或骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)性顯著增加(OR=4. 0，95% CI1.86 ~6.15)。

　　六、治療及預(yù)防

　　首先應(yīng)控制糖尿病，給予口服降糖藥或胰島素，減少或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。尚未并發(fā)骨質(zhì)疏松的糖尿病患者，在治療糖尿病的同時(shí)，應(yīng)注意補(bǔ)充鈣與維生素D，預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。

　　對(duì)糖尿病合并骨質(zhì)疏松的治療藥物，與其他各種骨質(zhì)疏松癥相似，包括促進(jìn)骨礦化藥物：主要足鈣劑和活性維生素D；抑制骨吸收藥物：雌激素、降鈣素、雙磷酸鹽等；促進(jìn)骨形成藥物：如氟化物、雄激素，依普拉芬，特立帕肽等，主要使新生骨組織及時(shí)礦化，降低骨脆性，增加骨密度及骨量。

　　綜上，糖尿病性骨質(zhì)疏松是結(jié)合生理、病理、遺傳、營(yíng)養(yǎng)、環(huán)境等多種因素作用的結(jié)果，糖尿病引發(fā)的代謝紊亂以及糖基化終末產(chǎn)物對(duì)糖尿病骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展起到重要作用。通過(guò)對(duì)糖尿病性骨質(zhì)疏松的深入研究，有助于在糖尿病治療過(guò)程中對(duì)其采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以及有效的治療。